[쿠키뉴스] 한성주 기자 =유방암을 유발하는 단백질 FAK(Focal Adhesion Kinase)의 활성을 저해할 수 있는 신규 표적항암제 선도물질이 발굴됐다. 

이 선도물질은 유방암과 백혈병 표적치료제로 개발할 수 있을 것으로 기대되고 있다.

연세대학교 의과대학 의생명과학부 심태보 교수 연구팀은 구조-활성 상관관계(SAR study)연구를 통해 FAK와 FLT3의 활성을 저해하는 신규 표적항암제 선도물질을 발견했다. 이번 연구 결과는 의약화학 연구논문인 ‘저널 오브 메디시널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry, IF: 7.446)’ 최신호 Front Cover article로 선정됐다.

세포의 접착, 이동 과정에 관여하는 국소-접착 관련 단백질 키나아제 FAK는 세포의 생존 뿐만 아니라 세포 간 접착에도 중요한 역할을 한다. FAK의 과발현은 유방암, 난소암, 대장암, 뇌암 등 다양한 조직의 원발성 암과 전이성 종양을 유발한다. FAK을 저해하면 암세포의 전이와 성장을 막을 수 있다.

FAK는 암 조직이 몸에서 더 이상 자라지 않게 도움을 주는 혈관신생 기능을 하면서 항종양 면역에도 중요한 역할을 한다. FAK 단백질 저해제의 개발은 암 발생과 전이를 억제할 수 있을 것으로 기대되고 있지만 현재까지 FAK 저해 기전의 약물은 출시되지 않았다.

연구팀은 FAK 단백질을 조절할 수 있는 신규 표적항암제 선도물질을 도출하기 위해 신규 저해제 40종을 설계·합성했다. 이를 SAR study 연구를 통해 최종적으로 최적의 대표화합물을 선별했다.

대표적인 삼중음성유방암(TNBC)세포를 이종이식한 마우스모델에 대표화합물인 26번 저해제를 경구 투여한 결과, 유방암 종괴 부피가 감소했다. 특히 70 mpk를 투여했을 때 대조군과 비교해 50% 이상 감소했고 기존 대표 FAK 저해제(PF562271)와 비교해서도 동일 용량에서 종괴 부피 감소 효과가 더 우수하게 나타났다. 유방암 전이 모델에서도 26번 저해제를 마우스모델에 경구투여했을 때 림프절을 통한 유방암 전이가 감소했다.

연구팀은 이 대표화합물을 급성 골수성 백혈병(AML)에서 가장 흔하게 발생하는 FLT3(FMS-like tyrosine kinase3) 돌연변이에도 적용했다. 연구팀은 FLT 돌연변이를 보유한 종양이식 마우스 모델에 26번 저해제를 경구투여했다. 그 결과, 이식된 FLT 돌연변이를 보유한 종양의 부피가 90% 이상 감소했다. 

급성 골수성 백혈병 환자 중 40%는 FLT3 돌연변이를 보유하고 있다. 기존에 FLT3 돌연변이를 표적으로 하는 FLT3 저해제가 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받았지만, 기존 저해제에 대한 내성 돌연변이종의 출현으로 내성을 극복할 수 있는 저해제가 필요한 실정이다.

심 교수는 “이번 연구를 통해 FAK과 FLT3 돌연변이종을 효과적인 저해할 수 있는 신규 선도물질을 도출했다”라며 “후속 연구를 통해 FAK와 FLT3 내성 돌연변이를 저해할 수 있는 신규 약물을 개발할 수 있을 것으로 기대된다”고 전했다.

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