①폐암 치료 새 원칙, 여럿이 토론하는 ‘다학제 진료’ 
②표적항암제·면역항암제 큰 희망… 접근성 개선 여지

국내 사망원인 부동의 1위는 남성과 여성 모두에서 암이다. 그 중에서도 폐암은 모든 암종 가운데 사망률이 가장 높은 치명적이다. 2020년 기준 인구 10만명당 암 사망자의 비율은 대장암이 17.4명, 간암이 20.6명으로 각각 3위와 2위로 집계됐다. 폐암은 36.4명으로 가장 많은 사망자가 발생했다.

폐암 정복은 난제지만, 치료 환경은 빠르게 발전하고 있다. 새로운 요법과 신약이 속속 등장하면서다. 여러 진료과 전문의들이 모여 치료 전략을 모색하는 ‘다학제 치료’도 새로운 패러다임으로 정착하면서 환자들이 완치의 희망에 다가서도록 돕고 있다. 

연세대학교 세브란스병원 폐암센터에서 다학제 진료를 이끄는 ‘베스트팀’ 조병철·김창곤·이기쁨·이지윤 교수를 만나 폐암 치료의 최신 동향을 알아봤다. 베스트팀은 폐암을 ‘불치병 아닌 난치병’으로 규정하며 치료 의지를 갖고 의료진과 동행할 것을 강조했다.

최근 오시머티닙이 EGFR 표적 항암제 중에서는 처음으로 ‘수술 후 보조요법’으로 허가를 받았습니다. 어떤 환자들에게 사용되나요?

이기쁨: EGFR 돌연변이는 비소세포폐암에서 가장 흔하게 관찰되는 돌연변이다. 오시머티닙은 완전한 종양 절제술을 받은 1B, 2, 3A기 EGFR 변이 비소세포폐암 환자들을 대상으로 재발 또는 사망 위험을 위약 대비 83% 감소시켰다. 이는 EGFR-TKI 치료제 중 최초로 수술 후 보조요법으로 임상적 효과를 확인한 것이다. 
김창곤: 폐암에서 재발이 많은 이유는 미세 전이가 많기 때문인데, 이를 타겟으로 하는 것이 보조요법이다. 그동안 유일한 치료법이었던 백금기반 항암화학요법은 생존율 향상을 보여주기는 했지만, 5~10%에 불과했다. 오시머티닙은 특정 분자 아형을 가진 비소세포암 환자 중에서 수술적 절제를 가진 환자에서, 개인 맞춤형 치료로 보조요법을 제공해서 미세 전이를 매우 효율적으로 억제하고 재발을 줄인다는 것을 확인했다.

임상 현장에서 수술 후 보조 요법의 효과는 어느정도로 확인되고 있는지 궁금합니다.

이지윤: 오시머티닙 이전에는 수술 후 보조요법으로 효과를 확인한 표적치료제가 없었다. 오시머티닙 역시 그동안은 4기 폐암 환자를 대상으로 고식적 목적으로만 사용되어 왔다. 하지만 완전한 종양절제술을 받은 1B, 2, 3A 병기의 EGFR 변이 비소세포폐암 환자들을 대상으로 오시머티닙으로 보조 치료를 시행한 3 상 임상인 ‘ADAURA’ 연구를 통해 오시머티닙은 2기~3A기 환자들의 재발 또는 사망 위험을 위약 대비 83% 줄였고, 전체 환자군에서도 80%를 감소시키는 결과를 확인했다. 
조병철: 오시머티닙은 기존의 1세대 EGFR 표적 치료제들이 수술 후 보조요법으로 부딪혔던 난관들을 극복했다. 무질병생존기간을 연장시켰을 뿐만 아니라, 기존의 연구가 연구기간을 2년으로 한정하면서 24~36개월 사이에 가장 흔하게 나타났던 재발 위험을 연구기간을 3년으로 늘리면서 낮은 재발율을 확인했다. 1세대 EGFR 표적 치료제의 경우 피부 발진 등 다양한 부작용 때문에 40~50% 가까운 환자가 치료기간 2년을 채우지 못한다는 점을 감안하면, 내약성도 충분히 확인됐다. 가장 중요한 것은 재발이 가장 흔하게 나타나는 부위인 뇌에서 낮은 재발율을 확인했다는 점이다.
조병철: ADAURA는 기존의 연구와 다르다. 대조군을 일반 항암화학요법 환자들로 한정하지 않음으로써 백금기반 항암화학요법을 하지 않아도 될 가능성을 열어 두었고, 연구기간은 3년으로 설정함으로써 수술 후 보조요법으로 EGFR-TKI를 오래 쓸수록 더 나은 임상적 효과를 볼 수 있다는 가설을 제기할 수 있게 했다. 이 두가지를 가능하게 한 원동력은 내약성이다. 환자들이 3년 동안 무리 없이 오시머티닙을 복용할 수 있었기 때문에 이런 결과가 가능했다. 여기서 주목해야 할 것이 바로 낮은 뇌전이 재발율이다. 재발위험성과 사망위험성 면에서 1세대 표적치료제들과 월등히 차이가 나는 그런 데이터를 보여줬다. 현장에 있는 임상의들한테는 내 환자를 위해서 한 번 권유해보고 싶은 그런 충동이 들게끔 하는 데이터라고 말씀드릴 수 있다. 

ADAURA 연구 결과가 폐암 치료 동향에 어떤 영향을 미쳤는지 궁금해요.

김창곤: ADAURA 연구를 통해 오시머티닙은 다른 1세대 표적치료제를 이용한 보조 요법 연구보다 매우 강력한 재발 방지 효과를 보여줬다. 이 연구 결과가 중요한 이유는 재발을 방지할수록 최종 생존 기간이 늘어날 수 있기 때문이다. 기존의 1세대 표적치료제는 약 40~50%의 재발 감소 효과를 보였지만, 오시머티닙은 80%가 넘는 강력한 위험도 감소 효과를 확인했다. 이는 궁극적으로 환자의 전체 생존기간 연장에 기여할 가능성이 높다는 의미다. 아울러 모든 하위 그룹에서 강력하게 재발 방지 효과도 확인했다.
조병철: ‘대단하다’는 말이 어울릴 것 같다. 긍정적인 데이터가 나올 것이라고 예상은 했지만, 그것보다 훨씬 멋진 데이터가 나왔다.
이지윤: 재작년 미국 임상종양학회(ASCO)에서 위험도가 0.17이라는 ADAURA 연구 데이터가 처음 발표된 다음날 모든 교수들이 모여서 ADAURA 얘기밖에 안 했던 기억이 난다. 그래프가 나눠지는 모양이 우리가 통상적으로 임상연구에서 볼 수 없었던 것이었다. 위험도가 0.17이라는 이야기는 환자의 병이 재발하지 않고 생존해 있을 확률이 83% 높아진다는 의미이기 때문에 굉장히 고무적인 결과다. 아직은 보험 급여 문제가 있기 때문에 금전적으로 오시머티닙을 사용 가능한 환자들에게서만 사용하고 있는데, ADAURA 임상 연구 결과와 비슷한 수준의 효과가 나타나고 있다는 느낌을 받고 있다. 장기 데이터가 나와야겠지만, 가능하다면 시도해볼 수 있는 좋은 치료방법이라고 생각한다.
이기쁨: 폐암은 수술 후에도 재발률이 너무 높기 때문에 환자들은 끊임없이 불안해한다. 이런 측면에서 오시머티닙은 뇌 투과도도 굉장히 높고 부작용이 적기 때문에 여러가지 면에서 굉장히 좋은 치료제라고 할 수 있다. 하지만 아직까지 보험급여 적용이 되지 않는다는 것이 아킬레스건이고 아쉬운 부분이다. 아울러 오시머티닙 치료 후에도 재발하는 환자를 어떻게 치료할 것인가 하는 숙제가 남았다. 이에 대한 답을 찾는 데 종양내과 의사의 역할이 굉장히 크다고 생각한다. 어떤 돌연변이가 새로 생길지, 어떤 치료로 접근할지 이 부분에 대해서는 추후 연구가 계속돼야 할 것이다. 오시머티닙이 무질병생존기간을 늘렸지만, 사실 조금 더 데이터가 쌓여야 전체 생존율이 어느 정도 되는지 기간을 두고 결과를 봐야 한다고 생각하고 있다. 
김창곤: 데이터 발표 당시 60% 이상의 환자가 오시머티닙을 투여하고 있는 상태였기 때문에 실제로 휴약(Drug-off)을 했을 경우 3년 이후를 보아야 할 필요는 있다.

수술이 불가능한 3기 폐암은 치료의 사각지대라고 알려져 있습니다. 치료 옵션이 충분히 개발되지 못한 이유는 무엇일까요?

이지윤: 3기 폐암은 워낙 환자군도 그렇고 치료 방법이 다양하다 보니, 한 가지 방법으로 생존율을 연장시키거나 재발률을 낮추기가 어려웠다. 3기 폐암 환자들은 1, 2기 환자들에 비해서 재발률이 높은데도 불구하고 그동안은 3개월에 한 번씩 CT를 찍으면서 추적 관찰하는 것 외에는 추가로 할 수 있는 것이 없었다. 때문에 당연히 재발률이 높고, 재발하면 환자 치료 성적은 더 떨어지는 상황이 반복된 것이다. 필연적으로 그런 상황들이 계속 이어졌다.
이기쁨: 하지만 더발루맙 등의 면역항암제라는 강력한 치료제가 도입되면서 치료 패러다임이 변화하고 있기 때문에 생존율 혜택 등 좋은 데이터들이 꾸준히 나올 것이라고 기대한다. 3기 폐암은 다학제 진료 시스템이 잘 갖춰져 있는 곳에서 치료받는 것이 가장 좋다. 의료진 한 사람이 가장 좋은 치료를 선택할 수 있는 그런 질환이 아니라고 말씀드리고 싶다. 수십년간 추적 관찰 외에 옵션이 없던 수술 불가능한 3기 폐암에 더발루맙이라는 새로운 옵션이 등장했다. 

새로운 옵션으로 등장한 면역항암제는 어떤 원리로 작용하는 치료제인가요?

조병철: T세포는 우리 몸 속에서 나쁜 놈들을 때려잡는 경찰관이다. 종양세포는 선량한 시민인 것처럼 경찰관들을 속이는데, 속이는 물질이 바로 PD-L1이다. 면역감시회피(immune evasion)라고 부른다. 더발루맙을 비롯한 면역관문억제제는 PD-L1을 억제시켜 T세포가 종양세포를 인식하게 만들어 주는 역할을 한다. 대표적으로 ‘PACIFIC’ 연구가 3기 폐암 환자 중에서도 수술적 절제가 불가능한 환자들을 대상으로 디자인됐다. 이 환자들은 동일한 3기 폐암 환자라고 해도 예후가 극히 좋지 않다. 이런 환자들에게 항암방사선 동시요법을 하고나서 유지요법으로 1년 동안 쓸 수 있는 옵션이 바로 더발루맙이다.
이기쁨: 더발루맙은 항암방사선 동시요법을 받은 수술 불가능한 3기 폐암 환자들을 대상으로 PD-L1이 1% 이상이었을 때, 5년 생존율 50.1%를 보였다. 반응이 있는 환자 두 명 중 한 명은 계속 생존한다는 이야기이다. 더발루맙은 항암방사선 치료를 아무리 잘했다고 하더라도 눈에 보이지 않는 미세 암종으로 인한 재발을 막는 역할을 한다. 굉장히 고무적인 데이터라고 볼 수 있다.
조병철: PACIFIC 데이터를 보면, 더발루맙은 동시항암방사선 치료 이후 1년 간의 공고요법으로 3기 폐암 환자의 5년 생존율을 10%p 가까이 끌어올렸다. 무진행생존기간 중앙값은 17.2개월로 위약군의 5.6개월보다 길었다. 10명 중 1명의 재발을 막은 것이다. 재발이 굉장히 흔한 질환에서 치료율을 높인다는 측면에서 상당히 고무적이라고 본다. 재발을 하면 4기이고, 이는 완치를 기대할 수 없는 병기이다. 환자는 물론 의료진에게도 완치를 목적으로 치료할 수 있다는 것은 굉장히 중요한 의미이다. 아쉬운 점은 더발루맙 1년의 공고요법 이후에도 절반 정도의 환자는 여전히 재발하고, 5년 뒤에 사망한다는 것이다. 더발루맙이라는 새로운 옵션, 새로운 희망이 나오긴 했지만 우리에게는 좀 더 많은 연구를 해야 하는 모멘텀이라고 본다. 현재 굉장히 다양한 면역항암제 임상연구가 전세계적으로 이루어지고 있다. 
김창곤: PACIFIC 연구는 항암방사선 치료를 마친지 6주 이내에 더발루맙 투여를 시작했다. 이보다 조기에 항암방사선 치료와 동시에 더발루맙을 1년 투여하는 연구가 진행 중에 있고, 투여기간을 늘려 재발되기 전까지 즉, 다양한 투약스케줄에 대한 임상연구고 활발히 이루어지고 있다. 이런 임상들이 PACIFIC의 변주곡인데, PACIFIC이 이런 연구에 영감을 준 ‘마일스톤’이다. 

그동안 치료한 환자들 가운데 기억에 남는 케이스를 말씀해주세요.

조병철: 수술이 불가능한 3기 폐암이었고 60대 중반의 남자분이 기억난다. 대부분의 환자들이 수술이 불가능하다고 하면 굉장히 절망한다. 수술해서 다 잘라내면 감쪽같이 나을 것이라고 생각하지만 그게 아니다. 특히 폐암 같은 경우는 수술이 아니더라도 비수술적인 방법이 있다. 환자에게 항암방사선 동시요법 이후에 더발루맙 투여하는 방법을 설명드렸다. 이 환자의 경우 PD-L1 레벨이 높았다. PD-L1 레벨이 이 치료를 결정하는 인자는 아니지만, 환자가 얻을 수 있는 혜택의 규모는 조금 더 높을 것이라고 추정할 수 있다. 그래서 자신 있게 말씀드렸고, 지금은 치료를 마친지 2년이 지났다. 4개월에 한 번씩 CT를 찍으면서 정기 추적 관찰을 하고 있다.
김창곤: 우리 센터도 PACIFIC 임상에 참여했다. 당시 저는 전공의였는데, 그때 뵈었던 환자분들이 지금도 추적관찰하러 병원에 오시는 것을 보면 상당히 반갑고 또 고무적인 느낌을 받는다. 더발루맙과 같은 옵션이 없었을 때에는 3기 폐암이라고 하면 항암방사선 치료 후 2년 이내 약 60%의 환자가 재발을 경험했다. 재발하면 예후가 상당히 불량하다, 더발루맙 등장 이후에는 2년 이내 재발하는 비율이 25%정도로 감소한 것 같다.  
이지윤: 큰 불편함 없이 치료제를 맞고 가는 환자들의 모습이 눈에 들어온다. 2주에 한 번씩 병원에 오시는데, 진료방에 들어와서 ‘빨리 맞고 빨리 가야한다’거나 ‘약속이 있다’고 말하는 환자들이 많다. 그만큼 환자들이 편안하게 맞을 수 있는 약이라는 생각이 든다.
김창곤: 더발루맙은 보험을 적용 받을 수 있는 환자들에게는 매우 효율적인 치료 옵션이다. 다만, PACIFIC 임상 대상과 달리 한국에서는 PD-L1 양성 환자들에게만 보험 급여가 적용되기 때문에 사실 임상 현장에는 더발루맙 치료를 받고 싶어도 받지 못하는 환자들이 많다. 그런 환자들에게는 마음 속에 응어리일 수도 있는 약인 것 같다.

힘든 시기를 겪는 폐암 환자들에게 응원의 말씀 부탁드립니다.

김창곤: 폐암 진단을 받으면 대부분의 환자들은 불치병에 걸렸다고 생각 한다. 하지만 폐암은 더 이상 불치병이 아니다. 난치병이다. 치료가 어렵지만, 치료가 불가능한 것은 아니다. 환자 본인이 치료를 잘 받으면 오랫동안 잘 지낼 수 있다는 희망을 가지고 치료를 포기하지 않았으면 좋겠다. 또 난치병은 어려운 문제다. 쉬운 문제는 누구나 풀 수 있다. 어려운 문제는 숙련된 전문가에게 맡겨야 한다. 전문화된 센터에서 고도의 전문화된 치료를 받으시기를 적극적으로 권유를 드린다.
조병철: ‘좋은 치료 성적을 거둔다’는 말은, 폐암센터에 있는 의료진이 환자분들을 훌륭한 숙녀 또는 훌륭한 신사로 만들어 드린다는 의미라고 생각한다. 가령, 신사라면 멋진 모자와 넥타이, 양복, 구두가 있어야 한다. 폐암의 치료 옵션이 많은 것 같지만, 손에 꼽으면 몇 개 되지 않는다. 좋은 모자와 넥타이, 양복, 구두를 다 가질 수는 없다는 말이다. 이런 것들을 적재적소에 해줄 수 있는 것이 바로 임상 시험이다. 환자들에게도 항상 신약 임상 옵션을 고려해야 한다고 말씀드린다. 마음가짐 측면에서는 걱정하지 말고 두려워하지 말라는 말씀을 드리고 싶다. 
이지윤: 환자들은 암에 처음 걸려본다. 환자의 보호자도 가족의 암투병은 처음 겪는 사건이다. 때문에 초반에 많이 당황하고 낙담하고 조급한 마음이 드는 것이 당연하다. 하지만 암을 이겨내는 과정은 속도보다 방향이 중요하다. 의료진과 동행한다는 생각으로 차분히 치료받으면 좋은 시너지를 낼 수 있을 것이라고 생각한다. 
이기쁨: 인터뷰 내내 모든 질문을 통틀어서 이 질문을 제일 기다렸다. 사실 4기는 말기가 아니다. 하지만 환자들은 말기라고 생각하고 굉장히 실망한다. 하지만 실망을 하더라도 어느 기관에서 하는지가 굉장히 중요하다. 실망이 희망이 될 수 있기 때문이다. 연세암병원 폐암센터는 다학제 진료를 기반으로 다양한 신약 임상에도 적극적으로 참여하고 있기 때문에 희망을 끈을 놓지 않는다면 좋은 치료 효과를 거둘 수 있다. 기본 치료를 받고 저희 센터로 오시는 경우가 많은데, 이보다는 초기에 와서 치료 상담을 받아보는 것을 권유 드린다.

한성주 기자 castleowner@kukinews.com