코로나19 사태를 겪으며 호흡기 질병에 대한 mRNA 활용 백신 및 치료제에 대한 관심이 높다.
특히 mRNA 치료제는 생체적합성과 더불어 경제성까지 높아 차세대 치료제로 주목받고 있다.
현재 호흡기 질병은 폐의 특이적 약물전달 효율을 높여 부작용을 줄이는 ‘폐 국소적 약물 주입법’이 널리 사용된다. 이 중 네뷸라이저를 활용한 흡입 전달법은 비침습적이고, 빠른 흡수가 가능해 호흡기 치료제의 주요 전달법으로 활용 중이다.
이를 활용해 mRNA 기반 치료제를 흡입으로 전달하면 감염성 질환은 물론 천식, 낭포성 섬유증, 특발성 폐섬유증 등 다양한 난치성 질환에 적용할 수 있다.
폐질환 개선 효과 26배 높은 흡입치료
KAIST 바이오및뇌공학과 박지호 교수 연구팀이 호흡기 바이러스나 난치성 폐질환의 mRNA 흡입치료는 물론 유전자 폐 치료 연구에 근간이 될 나노전달체를 개발했다.
연구팀은 기존 mRNA 전달에 활용하는 지질나노입자(LNP)의 단점인 에어로졸화 과정에서의 불안정성과 폐 미세환경에서의 낮은 전달 효율을 해결하는 ‘이온화성 지질나노복합체(iLPX)’를 개발했다.
iLPX는 이온화성 리포좀 외부에 mRNA를 결합한 형태로, 에어로졸화 과정에서 입자구조를 유지하기 때문에 흡입 전달에 용이하다. 또 폐 미세환경에서 폐계면활성제와의 상호작용을 유도해 호흡으로 mRNA를 높은 효율로 폐 세포 내로 전달한다.
연구팀은 흡입전달 및 폐 미세환경을 고려한 모방환경과 실험쥐 폐에서의 단백질 발현을 토대로 다차원 선별 과정을 진행, iLPX 구성요소를 최적화함으로써 흡입용 mRNA 전달체(IH-iLPX)를 완성했다.
이를 통해 에어로졸화 전후 입자 크기와 균일도, mRNA 탑재율을 비교한 결과 IH-iLPX의 월등한 에어로졸화 안정성을 증명했다. 아울러 IH-iLPX를 전달한 실험쥐가 LNP 전달 실험쥐보다 26배 높은 단백질 발현 유도현상을 확인했다.
특히 연구팀은 흡입전달된 IH-iLPX가 폐 특이적으로 단백질을 발현시켜 폐 상피세포와 기관지 상피세포에서 mRNA를 효과적으로 전달함을 규명했다.
이는 혈액 생화학 분석과 조직검사를 토대로 IH-iLPX가 폐와 혈액 환경에서 독성이 없음을 확인한 것으로, 효과적인 폐내 mRNA 발현과 더불어 생체 안전성에서도 큰 의의를 갖는다.
박 교수는 “mRNA를 반드시 내부에 탑재해야 한다는 고정 관념을 깨고 새로운 구성입자를 제시해 기존에 불가능했던 흡입형 유전자치료의 길을 열었다”며 “이번에 개발한 흡입형 유전자 전달체는 치료단백질을 암호화하는 mRNA를 탑재해 유전자 폐 치료 적용범위를 넓힐 것으로 기대된다”고 설명다.
이번 연구는 KAIST 바이오및뇌공학과 장민철 박사과정이 제1 저자로 참여했고, 연구결과는 나노기술 분야 국제학술지 ‘ACS 나노(Nano)’ 9월 3일자에 게재됐다.
(논문명: Inhalable mRNA Nanoparticle with Enhanced Nebulization Stability and Pulmonary Microenvironment Infilration)
