KAIST가 고령이나 비만 상태에서도 효능이 유지되는 차세대 mRNA 의약품 설계 기술을 개발해 화제다.
이 기술은 차세대 RNA 백신과 유전자 치료제 개발의 핵심 기반 기술로 활용될 전망이다.
KAIST는 바이오및뇌공학과 이영석 교수팀은 가톨릭대 남재환 교수팀과 공동연구로 mRNA 의약품의 핵심 조절 구간인 ‘5′ 비번역 영역(5′UTR)’을 정밀 설계한 새로운 mRNA 플랫폼을 개발했다.
mRNA 의약품은 세포가 특정 단백질을 만들도록 유전 정보를 전달하는 방식으로 작동한다.
코로나19 팬데믹 이후 백신 기술로 크게 주목받았지만, 고령층이나 비만 환자처럼 세포 스트레스가 높은 환경에서는 치료 효율이 낮아질 수 있다는 한계가 있었다.
연구팀은 방대한 바이오 빅데이터를 분석해 다양한 세포 환경에서도 단백질 생산 효율을 높일 수 있는 5′UTR 서열을 찾아냈다.
이 서열을 적용한 mRNA 치료제를 실험한 결과 노화나 비만 상태의 전임상 모델에서도 단백질 생성과 면역 반응이 크게 향상되는 것을 확인했다.
mRNA는 단백질 생산 설계도 역할을 하는 긴 단일 가닥 RNA 분자로 구성된다.
이는 단백질 생산을 시작하고 속도를 조절하는 5′UTR, 단백질 정보를 담은 암호화 영역(CDS), 안정성을 높이는 3′UTR, 그리고 poly(A) 꼬리 등 여러 구조가 결합돼 단백질 생산을 조절한다.
이 가운데 5′UTR과 3′UTR은 단백질 종류를 결정하지는 않지만 생산 효율을 조절하는 핵심 구간이다.
때문에 두 영역은 백신이나 치료제 성능을 높이는 mRNA 의약품 설계에서 중요한 플랫폼 기술로 평가된다.
연구팀은 사람과 마우스 유래 대규모 전사체 데이터와 단일세포 전사체 분석(scRNA-seq), 리보솜 프로파일링(Ribo-seq) 등 다양한 분석 기법을 통합해 단백질 생산 능력이 뛰어난 5′UTR 후보를 선별했다.
이후 여러 세포 모델과 동물 모델에서 실험을 진행해 실제 치료 효능을 검증했다.
특히 노화나 비만 상태에서는 세포의 산화 스트레스가 증가해 단백질 생성 능력이 떨어질 수 있다는 점에 주목했다.
새로 설계한 mRNA 치료제를 적용한 결과 기존 설계보다 단백질 생산량과 면역 반응이 크게 개선되는 것으로 나타났다.
연구팀은 또 새로 설계한 5′UTR의 기능이 LARP1, LARP4와 같은 단백질 인자와 상호작용하며 작동한다는 사실도 확인했다.
이 같은 결과는 다양한 환자 환경에서도 안정적으로 작동하는 mRNA 치료제 설계 가능성을 제시한다.
이 교수는 “이번 연구는 대규모 바이오 데이터를 통합 분석해 다양한 세포와 생체 환경에서 안정적으로 단백질 발현을 유도할 수 있는 mRNA 설계 전략을 제시했다”며 “노화나 비만처럼 세포 스트레스가 높은 조건에서도 치료 효과를 유지할 수 있는 RNA 백신과 치료제 개발에 활용될 기반 기술이 될 것”이라고 설명했다.
한편, 이번 연구는 KAIST 조형곤 박사과정과 가톨릭대 윤수빈 박사가 공동 제1저자로 참여했고며, 연구결과는 지난 1월 국제학술지 ‘Molecular Therapy’에 게재됐다.
(논문명: Designing 5′UTR sequences improves the capacity of mRNA therapeutics in preclinical models of aging and obesity)
