한국기초과학지원연구원(KBSI)이 인슐린 생성을 돕는 세포 내 단백질 품질관리의 원리를 세계 최초로 규명했다.
이번 연구는 당뇨병, 알츠하이머병 같은 단백질 오접힘으로 발생하는 난치질환의 새로운 치료전략 개발에 중요한 기반을 제공할 것으로 기대된다.
인슐린 보호의 원리 규명
KBSI 이영호 첨단바이오의약연구부 책임연구원이 참여한 국제 공동 연구팀은 인슐린 생성의 핵심 단백질인 PDIA6가 칼슘 농도 변화에 따라 스스로 액체처럼 뭉치는 현상인 ‘액액상분리(LLPS)’을 일으켜 인슐린 전구체 ‘프로인슐린’의 올바른 생산을 돕는다는 세포 내 단백질 품질관리 원리를 밝혔다.
액액상분리는 단백질이나 RNA를 포함한 생체분자나 물질이 액체에 녹아 있을 때 농도가 높은 부분과 낮은 부분으로 상 분리되는 현상으로, 이에 따라 생물학적 기능을 갖거나 질환을 억제하는 응축체가 만들어진다.
인슐린은 췌장의 베타세포에서 프로인슐린이라는 전구체 형태로 생성되고, 이 프로인슐린은 올바른 3차원 구조로 접혀야만 생물학적으로 활성화된 인슐린으로 전환된다.
만약 잘못 접히면 불량품처럼 서로 뭉쳐 제 기능을 발휘하지 못하고 오히려 세포에 해를 끼친다.
연구팀은 단백질의 구조 안정성에 중요한 역할을 하는 이황화결합 형성을 돕는 단백질 PDIA6가 칼슘이온 농도가 변하면 물과 기름이 분리되듯 액체 방울처럼 뭉치는 액액상분리 현상을 일으킴을 발견했다.
이처럼 PDIA6가 뭉쳐서 만든 밀집된 분자 응축체는 프로인슐린이 잘못 뭉치지 않도록 보호하고, 올바른 3차원 구조를 갖추도록 돕는 품질관리 과립으로 작용한다.
그동안 학계에는 PDIA6가 다른 단백질의 접힘을 돕는 단백질 ‘샤페론’처럼 단독으로 기능하고, 단백질을 생산하는 세포 내 공간인 소포체가 균일한 하나의 공간이라 알려졌다.
그러나 이번 연구에서 PDIA6는 단독이 아닌 칼슘이온과의 정전기적 상호작용을 통해 자가 조립체 형태의 구획된 응축체로 존재하며 기능함을 확인했다.
특히 PDIA6 집합체 내부에서 프로인슐린의 응집이 막히고, 이황화결합을 만들며 올바른 구조로 접히는 과정을 촉진해 인슐린의 단백질 항상성이 유지됨을 입증했다.
이를 통해 PDIA6의 액액상분리 현상은 소포체가 단백질 생산을 위한 품질관리 기능을 특정 미세 구역들로 구획화해 작동한다는 새로운 개념을 제시했다.
연구팀을 이 과정을 관리하는 것을 ‘단백질 품질관리 과립(quality control granules)’으로 명명했다.
당뇨병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증 등 다양한 신경퇴행성 질환은 체내에서 비정상적인 구조를 가진 단백질이 응집·축적되는 과정과 밀접하다.
이번 연구는 PDIA6 상분리 조절 메커니즘에 대한 새로운 통찰을 제공해 단백질 응집으로 발생하는 여러 질환을 해결할 치료전략의 발판이 될 전망이다.
이 박사는 “이번 연구는 소포체 단백질 품질관리에서 칼슘 이온에 의해 유도되는 PDIA6 상분리가 수행하는 핵심적인 역할을 명확히 보여준다”며 “단백질 상분리를 조절할 수 있는 화합물을 개발해 소포체 관련 단백질 응집 질환을 극복하고, 정밀 의학을 발전시키는 후속 연구를 기대할 수 있다”고 설명했다.
한편, 이번 연구결과는 지난달 11일 국제학술지 ‘Nature Cell Biology’ 표지논문으로 선정됐다.
(논문명 : Ca2+-driven PDIA6 phase separation to ensure proinsulin folding, IF = 19.1, JCR 상위 5%이내, KBSI 린유시(공동 제1저자), 이영호(공동 제1저자, 공동 교신저자), 도호쿠대학교 Masaki Okumura (공동 교신저자), 도쿠시마대학교 Tomohide Saio(공동 제1저자, 공동 교신저자))
